Spis treści
Dlaczego neurony obumierają w demencji i czy ten proces można spowolnić?
Zespół badawczy kierowany przez prof. Marcusa Conrada, dyrektora Instytutu Metabolizmu i Śmierci Komórki w Helmholtz Munich oraz kierownika Katedry Translacyjnej Biologii Redoks na Uniwersytecie Technicznym w Monachium (TUM), opisał na łamach czasopisma Cell, w jaki sposób komórki nerwowe chronią się przed ferroptotyczną śmiercią komórkową.
Kluczowym elementem tych odkryć jest selenoenzym peroksydaza glutationowa 4 (GPX4), niezbędny do zapobiegania temu typowi uszkodzeń komórkowych. Pojedyncza zmiana genetyczna oddziałująca na GPX4 zaburza wcześniej nieznaną właściwość jego działania. U dzieci, które dziedziczą tę mutację, skutkiem jest ciężka postać demencji o wczesnym początku. Gdy GPX4 funkcjonuje prawidłowo, umieszcza krótki fragment białka – określany jako „płetwa” – na wewnętrznej powierzchni błony neuronalnej. Dzięki temu enzym może neutralizować nadtlenki lipidów – szkodliwe cząsteczki, które w przeciwnym razie uszkadzałyby błonę komórkową.
Jak maleńka „płetwa” białkowa chroni neurony
„GPX4 działa trochę jak deska surfingowa” – mówi Conrad. – „Zanurzona w błonie komórkowej płetwa pozwala mu poruszać się wzdłuż jej wewnętrznej powierzchni i szybko detoksykować nadtlenki lipidów”. U dzieci z wczesną demencją mutacja punktowa zmienia kształt tej płetwopodobnej pętli białkowej. Zmieniony enzym nie potrafi już prawidłowo zakotwiczyć się w błonie, co pozwala nadtlenkom lipidów gromadzić się. W efekcie błona komórkowa staje się podatna na uszkodzenia, uruchamia się ferroptoza, komórki pękają, a neurony giną.
Badania rozpoczęły się od trójki dzieci w Stanach Zjednoczonych cierpiących na niezwykle rzadką postać demencji we wczesnym dzieciństwie. Wszystkie miały tę samą zmianę w genie GPX4, określaną jako mutacja R152H. Naukowcy wykorzystali komórki jednego z dzieci i cofnięto je do stanu przypominającego komórki macierzyste, aby zbadać skutki mutacji. Następnie z tych komórek wyhodowano neurony kory mózgowej oraz trójwymiarowe struktury przypominające mózg, tzw. organoidy mózgowe.
Dowody z modeli mysich i analizy białek
Aby zbadać wpływ mutacji na poziomie całego organizmu, zespół wprowadził wariant R152H do modelu mysiego. Pozwoliło to na modyfikację enzymu GPX4 w określonych typach komórek nerwowych. U myszy stopniowo pojawiły się poważne zaburzenia ruchowe, znaczna utrata neuronów w korze mózgowej i móżdżku oraz silne reakcje neurozapalne. Obserwacje te bardzo przypominały zmiany widoczne u chorych dzieci oraz wzorce znane z chorób neurodegeneracyjnych.
Badacze analizowali również zmiany w poziomach białek w modelu doświadczalnym. Stwierdzili wzorce niezwykle podobne do tych notowanych w chorobie Alzheimera. Wiele białek, których stężenie u pacjentów z Alzheimerem wzrasta lub spada, wykazywało takie same zaburzenia u myszy z nieprawidłowym GPX4. Wskazuje to, że stres ferroptotyczny może odgrywać rolę nie tylko w tej rzadkiej chorobie dziecięcej, lecz także w częstszych formach demencji.
Nowe spojrzenie na pochodzenie demencji
„Nasze dane pokazują, że ferroptoza może być siłą napędową śmierci neuronów, a nie jedynie jej skutkiem ubocznym” – mówi dr Svenja Lorenz, jedna z pierwszych autorek pracy. – „Dotychczas badania nad demencją często koncentrowały się na złogach białkowych w mózgu, takich jak płytki amyloidu β. My natomiast zwracamy uwagę na uszkodzenia błon komórkowych, które uruchamiają proces degeneracji”.
Wstępne testy wykazały, że blokowanie ferroptozy może spowolnić śmierć komórek spowodowaną utratą funkcji GPX4 zarówno w hodowlach komórkowych, jak i w modelu myszy. „To ważny dowód słuszności koncepcji, ale jeszcze nie terapia” – wyjaśnia dr Tobias Seibt, nefrolog z Uniwersyteckiego Szpitala LMU w Monachium i współpierwszy autor badania. Dr Adam Wahida dodaje: „W dłuższej perspektywie można wyobrazić sobie strategie genetyczne lub molekularne stabilizujące ten system ochronny. Obecnie jednak nasze badania pozostają w obszarze nauk podstawowych”.
Wieloletnia współpraca ujawnia kluczową wskazówkę molekularną
Projekt jest efektem wieloletniej współpracy naukowej obejmującej genetykę, biologię strukturalną, badania nad komórkami macierzystymi i neuronaukę, z udziałem kilkudziesięciu badaczy z instytucji na całym świecie. „Zajęło nam prawie 14 lat powiązanie nieznanego wcześniej drobnego elementu strukturalnego pojedynczego enzymu z ciężką chorobą człowieka” – mówi Conrad. – „Takie projekty wyraźnie pokazują, jak bardzo potrzebne są długoterminowe finansowanie badań podstawowych oraz międzynarodowe, interdyscyplinarne zespoły, jeśli chcemy naprawdę zrozumieć złożone choroby, takie jak demencja i inne schorzenia neurodegeneracyjne”.
Źródło: Helmholtz Munich
Potwierdź zapis
Sprawdź maila, żeby potwierdzić swój zapis na newsletter. Jeśli nie widzisz wiadomości, sprawdź folder SPAM w swojej skrzynce.
Coś poszło nie tak